|
ABITREXATE, solutie injectabila |
 Indicatii terapeutice
Boii neoplazice:
Tratamentul coriocarcinomuiui gestational, corioadenomului si molei
hidatiforme. Tratamentul de intretinere (asociat altor chimioterapice)
in leucemia acuta limfocitara, pentru profilaxia meningitei leucemice.
Tratamentul cancerelor de san, cancerelor epidermoide ale capului si
gatului, al micosisului fungoid in stadiu avansat si al cancerului de
plaman, indeosebi tipul scuamos si cu celule mici (mono sau
polichimioterapie).
Tratamentul limfomelor non-hodgkiniene in stadiu avansat
(polichimioterapie). Prelungirea perioadelor de remisiune la pacientii
cu osteosarcom nemetastazat, dupa rezectie chirurgicala sau amputatie
pentru tumora primara (doze mari de metotrexat asociat cu alte
chimioterapice, sub protectie cu folinat de calciu).
Psoriazis:
Controlul simptomatic al psoriazisului sever, care nu raspunde la alte
forme de tratament si la care diagnosticul a fost stabilit prin biopsie
si/sau consult dermatologic. Este necesara asigurarea ca faza acuta a
psoriazisului nu este produsa de o afectiune concomitenta,
nediagnosticata, care afecteaza raspunsul imun.
Poliartrita reumatoida:
Tratamentul poliartritei reumatoide la pacientii selectionati, cu forme
severe active de boala, clasica sau definita (criterii ARA), cu raspuns
terapeutic insuficient sau intoleranta la tratamentul adecvat de prima
linie cu doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene si cel putin unul
din medicamentele specifice ale poliartritei reumatoide.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtia la adulti: absorbtia dupa administrarea pe cale orala este
dependenta de doza. Concentratia serica maxima se obtine in 1-2 ore. La
doze de 30 mg/m2 sau mai mici, metotrexatul este in general bine
absorbit cu o biodisponibilitate medie de 60%. Absorbtia dozelor mai
mari de 80 mg/m2 este semnificativ mai mica, posibil datorata efectului
de saturatie.
La copii cu leucemie, absorbtia dupa administrarea orala prezinta
variatii mari (23-95%). A fost semnalata o diferenta mare intre
nivelele plasmatice maxime (C max 0,11-2,3 micromoli) dupa o doza de 20
mg/m2. De asemenea exista o variabilitate semnificativa intre indivizi
privind timpul de realizare a concentratiei maxime (Tmax = 0.67 la 4
ore dupa doza de 15 mg/m2) si fractia de doza absorbita. S-a aratat ca
alimentele intarzie absorbtia si scad concentratia maxima. Metotrexatul
este in general absorbit complet cand este administrat pe cale
parenterala. Dupa injectare intramusculara, concentratia serica este
maxima la 30-60 minute.
Distributie - Dupa administrarea intravenoasa, volumul initial de
distributie este de aproximativ 0,18l/kg (18% din greutatea corporala),
iar volumul concentratiei de echilibru (platou) este de 0.4-0,8 l/kg
(40% pana la 80% din greutatea corporala). Transportul se realizeaza
printr-un proces activ, competitiv cu folatii redusi. La concentratii
serice mai mari de 100 micromoli, difuziunea pasiva devine principala
cale prin care se obtin concentratii intracelulare eficiente.
Metotrexatul este legat in proportie de 50% de proteinele plasmatice.
Studii de laborator demonstreaza ca el poate fi deplasat de pe
albuminele plasmatice desulfonamide, salicilati, tetracicline,
cloramfenicol si fenitoina. Cand este administrat oral sau parenteral
metotrexatul nu patrunde in doze terapeutice prin bariera
hematoencefalica. Concentratii mari in CRS pot fi obtinute prin
administrare intratecala.
Metabolism - Metotrexatul este transformat hepatic si intracelular in
forme poliglutamate, care pot fi reconvertite la metotrexat de catre
hidrolaze. Acesti derivati poliglutamati actioneaza ca inhibitori ai
dihidrofolat reductazei si ai timidilat sintetazei. Cantitati mici de
metotrexat poliglutamat pot ramane in tesuturi timp indelungat.
Retentia si actiunea prelungita a acestor metaboliti activi variaza la
nivelul celulelor, tesuturilor si tumorilor. La dozele uzuale poate
aparea prin metabolizare o cantitate mica de 7-hidroximetotrexat.
Acumularea acestui metabolit poate deveni semnificativa in cazul
utilizarii dozelor mari in tratamentul osteosarcomului.
Hidrosolubilitatea hidroximetotrexatului este de 3-5 ori mai mica decat
a compusilor din care deriva. Dupa administrarea orala metotrexatul
este partial metabolizat de catre flora intestinala.
Timpul de injumatatire pentru metotrexat este de 3-10 ore la pacientii
carora li se administreaza mai putin de 30 mg/m2 sau doze mici
(psoriazis, artrita reumatoida). La pacientii carora li se
administreaza doze mari, timpul de injumatatire este de 8-15 ore.
Excretia renala este principala cale de eliminare si este dependenta de
doze si cale de administrare. Se eliminana modificat in proportie de
80-90% in primele 24 ore. Exista si o excretie biliara limitata
reprezentand 10% sau mai putin din doza administrata. Excretia renala
se realizeaza prin filtrare glomerulara si secretie tubulara activa. La
pacientii cu psoriazis tratati cu doze intre 7,5 si 30 mg s-a observat
o eliminare nelineara, datorita saturarii reabsorbtiei tubulare renale.
Afectarea functiei renale sau folosirea concomitenta a unor medicamente
de tipul acizilor organici slabi, care se secreta tubular, pot creste
nivelul seric al metotrexatului. S-a raportat o corelare foarte buna
intre clearance-ul metotrexatului si cel al creatininei endogene.
Valorile clearance-ului metotrexatului variaza mult si sunt in general
scazute la doze mai mari. Clearance-ul intarziat al medicamentului a
fost identificat ca unul din factorii majori, responsabili pentru
toxicitate. Toxicitatea metotrexatului fata de tesuturile sanatoase
este dependenta de durata de expunere la medicament si mai putin de
varful seric obtinut. Cand un pacient are o eliminare lenta a
medicamentului din cauza afectarii functiei renale, acumularii in
lichidul seroaselor sau altor cauze, concentratia serica a
metotrexatului poate ramane crescuta pentru timp indelungat.
Toxicitatea datorata dozelor mari sau excretiei lente este redusa de
administrarea de folinat de calciu in ultima faza a eliminarii
plasmatice a metotrexatului. Monitorizarea farmacocinetica a
concentratiilor serice de metotrexat poate ajuta la identificarea
pacientilor cu risc toxic crescut precum si la modificarea adecvata a
dozelor de folinat de calciu.
Metotrexatul a fost detectat in laptele matern. Cea mai mare valoare a
raportului concentratia in laptele matern/concentratia plasmatica a
fost de 0,08/l.
Proprietati farmacodinamice
Metotrexatul inhiba competitiv dihidrafolat reductaza - enzima
implicata in reactia de reducere a dihidrofolatului in tetrahidrofolat
- forma activa a acidului folic capabila sa fixeze si sa transfere
gruparile de un carbon. Consecutiv sunt impiedicate reactiile esentiale
pentru sinteza nucleotidelor purinice si pirimidinice, respectiv
sinteza si repararea ADN-ului, inclusiv procesul de replicare celulara.
Celulele care prolifereaza activ (celulele maligne, ale maduvei osoase,
mucoasei bucale, intestinale si vezicii urinare, celulele fetale) sunt
in general mai sensibile la acest efect al metotrexatului. Cand
proliferarea celulara in tesuturile maligne este mai mare decat cea din
majoritatea tesuturilor normale, metotrexatul poate afecta cresterea
maligna fara afectarea ireversibila a tesuturilor normale. Mecanismul
de actiune in artrita reumatoida este necunoscut; probabil influenteaza
functia imunologica. S-a constatat ca in vitro metotrexatul a inhibat
captarea precursorilor ADN de catre celulele mononucleare stimulate,
iar in vivo la animalele cu poliartrita a corectat partial raspunsul
celulelor splenice si productia scazuta de IL2. Alte laboratoare nu au
putut demonstra efecte similare. La pacientii cu poliartrita
reumatoida, efectele metotrexatului asupra tumefactiei si durerii
articulatiilor pot fi observate dupa 3-6 saptamani de tratament. Cu
toate ca metotrexatul amelioreaza in mod clar simptomatologia
inflamatorie (durere, tumefactie, redoare articulara), nu exista nici o
dovada ca induce remisiunea poliartritei reumatoide. Nu s-a demonstrat
nici un efect benefic asupra eroziunii osoase si asupra modificarilor
radiologice osoase care determina impotenta functionala, invaliditate
si deformari osoase. Cele mai multe studii facute la pacienti cu
poliartrita reumatoida sunt de durata relativ scurta (3-6 luni). Date
limitate din studii pe termen lung au aratat ca ameliorarea clinica
initiala este mentinuta pentru cel putin doi ani de terapie continua,in
psoriazis, rata de proliferare a celulelor epiteliale din piele este
mult crescuta fata de normal. Aceasta justifica folosirea
metotrexatului in controlul psoriazisului.
Metotrexatul, in doze mari, urmat de folinat de calciu, este folosit
pentru tratamentul osteosarcomului nemetastazat. Ratiunea pentru
terapia cu doze mari se bazeaza pe conceptul tratamentului de protectie
selectiva a tesuturilor normale cu folinat de calciu. Date foarte
recente evidentiaza ca dozele mari de metotrexat ar putea depasi
mecanismele de rezistenta la chimioterapie: insuficienta transportului
activ, scaderea afinitatii reductazei acidului dihidrofolic pentru
metotrexat, concentratii crescute de reductaza rezultate din mecanismul
de amplificare a genelor sau scaderea poliglutamarii metotrexatului.
Doua studii (unul randomizat si altul nerandomizat) cu pacienti copii
avand osteosarcom nemetastazat si tratati cu metotrexat in doze mari,
folinat de calciu si alte chimioterapice dupa rezectie chirurgicala a
tumorii primare au demonstrat o prelungire semnificativa a perioadei de
remisiune. Pot fi presupuse beneficii si la pacientii cu osteosarcom
metastatic; de asemenea la cei cu osteosarcom nemetastatic si nefroza
tumorala extensiva in conditiile administrarii preoperatorii de doze
mari demetotrexat/folinat de calciu.
Dozare si mod de administrare
Boii neoplazice
Coriocarcinom si boli trofoblastice similare: Se administreaza pe cale
orala, zilnic 5-30 mg metotrexat pentru un ciclu de 5 zile. Aceste
cicluri se repeta, cand este necesar, de 3-5 ori, cu pauze de una sau
mai multe saptamani intre ele cat este necesar pentru disparitia
manifestarilor toxice. Eficacitatea tratamentului este evaluata de
obicei prin analiza cantitativa a hCG (gonadotropinei corionice
urinare) pe 24 de ore. Aceasta trebuie sa revina la normal sau la
valori mai mici de 50 UI/24 ore dupa al treilea sau al patrulea ciclu
de tratament. Urmeaza apoi, in 4-6 saptamani, o rezolutie completa,
masurabila, a leziunilor. Dupa normalizarea hCG se recomanda de obicei
inca 1-2 cicluri de tratament. Inainte de fiecare ciclu este esentiala
o evaluare clinica atenta. Poate fi utila asocierea ciclica a
metotrexatului cu alte medicamente antitumorale. Deoarece mola
hidatiforma poate preceda coriocarcinomul, a fost recomandata, in
aceasta situatie, profilaxia cu metotrexat. In corioadenomul destrues
(considerat o forma invaziva de mola hidatiforma), metotrexatul se
administreaza in doze similare cu cele recomandate pentru coriocarcinom.
Leucemie
Leucemia limfoblastica acuta la copii si adolescenti tineri raspunde
bine la chimioterapia actuala. La adultii tineri si pacientii
varstnici, remisia clinica este mai greu de obtinut si o recadere
timpurie este intalnita mai des. Pentru inductia remisiunii in leucemia
acuta limfoblastica a fost folosit initial metotrexatul singur sau in
asociere cu steroizi, Remisiuni rapide si eficiente sunt produse
actualmente cu glucocorticoizi in asociere cu alte medicamente
antileucemice sau in combinatii ciclice cu metotrexat. Pentru inductia
remisiunii metotrexatul este administrat in doze de 3,3 mg/m2 in
asociere cu prednison 60 mg/m2. Aceasta schema produce remisiuni in 4-6
saptamani la 50% din pacienti. Metotrexatul (in asociere cu alte
produse) este medicamentul de electie pentru tratamentul de intretinere
a remisiunilor. Dupa obtinerea remisiunii si imbunatatirea starii
generale, se initiaza tratamentul de intretinere cu o doza totala de
metotrexat de 30 mg/m2 saptamanal, in doua prize (de doua ori pe
saptamana). In caz de recadere, se administreaza din nou schema
terapeutica de inductie a remisiunii.
In leucemia limfoblastica a fost folosita o varietate de asociatii
chimioterapice, atat pentru inductia cat si pentru tratamentul de
intretinere. Medicul trebuie sa cunoasca noile progrese in terapia
antileucemica.
Meningita leucemica
In tratamentul sau profilaxia meningitei leucemice, metotrexatul
trebuie administrat intratecal. Solutia injectabila se dilueaza cu
solutie de NaCI 0,9% pana la concentratia de 1 mg/ml. Volumul de lichid
cerebrospinal (LCS) depinde de varsta si nu de suprafata corporala. LCS
reprezinta la nastere 40% din volumul LCS al adultului si atinge
nivelul adultului in cativa ani. S-a raportat ca administrarea
intratecala de metotrexat in doza de 12 mg/m2 (maximum 15 mg) a
determinat la copii concentratii mici in LCS si eficacitate redusa, iar
la adulti, concentratii mari si neurotoxicitate. De aceea dozele se
calculeaza in functie de varsta si nu suprafata corporala. Intr-un
studiu la pacienti sub 40 de ani, dozele calculate astfel au determinat
o concentratie mare de metotrexat in LCS, mai rar neurotoxicitate. Alt
studiu la copii cu leucemie limfoblastica, care compara dozele
prevazute mai sus cu doze de 12 mg/m2 (max. 15 mg), a aratat o reducere
semnificativa a recaderilor la nivelul sistemului nervos in grupul in
care dozele au fost stabilite in functie de varsta.
La pacientii varstnici se indica reducerea dozelor, deoarece turnoverul
si volumul LCS scad cu varsta. Pentru tratamentul meningitei leucemice,
metotrexatul se administreaza intratecal la intervale de 2 pana la 5
zile. Administrarea la asemenea intervale poate determina fenomene de
toxicitate subacuta. De aceea tratamentul se administreaza pana cand
numarul celulelor din LCS revine la normal, dupa care se adauga o
singura doza suplimentara. Pentru profilaxia meningitei leucemice, se
utilizeaza aceleasi doze ca in cursul tratamentului curativ, exceptie
facand intervalele dintre administrari (este recomandabil ca medicul sa
consulte literatura de specialitate). Dupa administrarea intratecala
pot aparea efecte adverse de natura neurologica. Dozele mari pot
provoca convulsii.
Metotrexatul administrat intratecal realizeaza concentratii active in
circulatia sistemica si poate determina fenomene toxice. In cazul
asocierii injectarii intratecale si tratamentului sistemic, ultimul
trebuie modificat adecvat (se reduc dozele sau administrarea se
intrerupe). Infiltrarea leucemica focala a sistemului nervos poate sa
nu raspunda la administrarea intratecala a chimioterapicelor, facand
necesara radioterapia.
Limfoame
In limfomul Burkitt, dozele recomandate sunt de 10-25 mg/zi oral timp
de 4 pana la 8 zile. In stadiul III, metotrexatul este administrat
concomitent cu alte medicamente antitumorale. Tratamentul in toate
stadiile consta din cicluri intercalate de 7-10 zile pauza.
Limfosarcoamele in stadiul III raspund la poiichimioterapie, incluzand
metotrexat in doze de 0,625 pana fa 2,5 mg/kg zilnic.
Micosis fungoid
Tratamentul cu metotrexat produce remisiuni clinice in jumatate din
cazurile tratate. Doza este de 2,5-10 mg zilnic, timp de saptamani sau
luni. Dozele si modificarea tratamentului depind de raspunsul
pacientului si de eventualele modificari hematologice.
Osteosarcom
O chimioterapie adjuvanta eficienta necesita administrarea unor doze
mari de metotrexat intravenos impreuna cu folinat de calciu oral
(terapie de protectie) in asociatie cu alte citotoxice (doxorubicina,
cisplatina, bleomicina, ciclofosfamida si dactinomicina). Doza de atac
pentru terapia cu doze mari de metotrexat este de 12 g/m2. Daca aceasta
doza nu este suficienta pentru a produce un varf al concentratiei
serice de metotrexat 1000 Lmol (10/3 mol/l) la sfarsitul perfuziei,
doza poate fi crescuta la 15 g/m2 in tratamentele ulterioare. Daca
pacientul prezinta varsaturi sau nu tolereaza medicatia orala,
folinatul de calciu se administreaza intravenos sau intramuscular,
folosind aceeasi schema terapeutica. Modificarile dozei sunt necesare
in cazul toxicitatii induse medicamentos. Cand se administreaza doze
mai mari de metotrexat trebuie urmarit atent urmatorul ghid terapeutic
de siguranta.
Ghid pentru terapia cu metotrexat si folinat de calciu:
1. Administrarea metotrexatului trebuie amanata daca: numarul de
leucocite este mai mic de 1500/mm3; numarul de neutrofile este mai mic
de 200/mm3; numarul de trombocite este mai mic de 75000/mm3; bilirubina
serica este mai mare de 1,2 mg/dl; transaminaza glutamic-piruvica
(alanin-amino-transferaza) este mai mare de 450 U.I.; este prezenta
mucozita pana apar semne de vindecare; este prezenta o pleurezie
persistenta (trebuie drenata inainte de perfuzie).
2. Evaluarea functiei renale:
a. inainte de inceperea tratamentului, creatinina serica trebuie sa fie
normala, iar clearance-ul creatininei trebuie sa fie mai mare de 60
ml/min.
b. in cursul tratamentului, creatinina serica trebuie masurata inainte
de fiecare ciclu de tratament. Daca concentratia a crescut cu 50% sau
mai mult, comparativ cu valoarea anterioara, trebuie determinat
clearance-ui creatininei, acesta trebuind sa fie mai are de 60 ml/min
(chiar daca creatinina serica este inca in limite normale).
3. Hidratarea pacientului si alcalinizarea urinei.
a. Se administreaza lichide intravenos 1000 ml/m2 timp de 6 ore inainte
de inceperea perfuziei cu metotrexat. Se continua hidratarea cu 125
ml/m2 si ora (3 l/m2 si zi) in timpul perfuziei cu metotrexat si inca 2
zile dupa ce perfuzia s-a terminat.
b. Se alcalinizeaza urina pentru a obtine un pH >7 in timpul
administrarii metotrexatului si a folinatului de calciu. Alcalinizarea
poate fi obtinuta prin administrarea de bicarbonat de sodiu oral sau
intravenos (separat de metotrexat).
4. Verificarea creatininei serice si a metotrexatului seric la 24 de
ore dupa inceperea administrarii acestuia, apoi cel putin o data pe zi
pana cand nivelul de metotrexat este sub 5 x 10-8 mol/l (0,05 lmol).
5. Doza de folinat de calciu se calculeaza functie de concentratia
serica a metotrexatului (vezi tabelul de mai jos). Pacientii cu o
eliminare initiala intarziata a metotrexatului sunt predispusi sa
dezvolte insuficienta renala oligurica ireversibila. in afara terapiei
adecvate cu folinat de calciu acesti pacienti necesita hidratare
continua si alcalinizarea urinei precum si o monitorizare a lichidelor
si electrolitilor, pana cand nivelul metotrexatului scade sub 0,05
lmol, iar functia renala se normalizeaza.
6. Unii pacienti pot avea modificari semnificative ale eliminarii
metotrexatului sau ale functiei renale, mai putin severe decat cele
descrise in tabelul de mai jos. Acestea pot sau nu sa fie asociate cu o
toxicitate clinica semnificativa. Daca se observa fenomene de
toxicitate clinica, terapia de protectie (rescue) cu folinat de calciu
trebuie extinsa pentru inca 24 ore (total 14 doze timp de 84 ore) in
urmatoarele cicluri ale tratamentului. Daca se observa modificari ale
analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinica, se verifica
posibilitatea ca tratamentul asociat sa interfere cu dispozitia
farmacocinetica a metotrexatului (legarea de albuminele serice,
eliminarea).
Psoriazis si poliartrita reumatoida
Pacientul trebuie bine informat asupra riscurilor care pot aparea si
trebuie sa fie sub continua supraveghere a medicului (vezi Informatii
pentru pacient). Trebuie efectuata evaluarea hematologica, hepatica,
renala si pulmonara prin anamneza, examen fizic si analize de
laborator, inainte de inceperea tratamentului cu metotrexat, in timpul
acestuia si inainte de reluarea sa (vezi Contraindicatii). Dozele
recomandate sunt de 5-15 mg, intr-o singura priza o data pe saptamana
(se folosesc comprimate de 2,5 mg). Dozele trebuie individualizate
continuu, inaintea inceperii schemei obisnuite de tratament se poate
administra o doza test initiala pentru a decela eventuale fenomene de
hipersensibilitate si reactii adverse. Supresia medulara maxima apare
de obicei in 7-10 zile.
Psoriazis
Scheme de tratament initiale:
1. Doza unica saptamanala 10-25 mg oral, intramuscular sau intravenos
pana la obtinerea raspunsului adecvat.
2. Schema de tratament oral fractionat: de 3 ori cate o doza de 2,5 mg
la intervale de 12 ore. Doza fiecarei schemei se ajusteaza treptat
pentru a obtine raspuns clinic optim. Obisnuit nu trebuie depasite 30
mg pe saptamana. Dupa ce s-a obtinut raspunsul optim, dozele trebuie
reduse pana la cea mai scazuta cantitate eficace, iar intervalul dintre
administrari trebuie crescut. Folosirea metotrexatului poate permite
reintoarcerea la tratamentul local conventional al psoriazisului, ceea
ce este recomandat.
Poliartrita reumatoida
Scheme de tratament initial:
1. Doze unice orale de 7,5 mg o data pe saptamana.
2. Doze orale fractionate de 3 ori cate o doza de 2,5 mg la intervale
de 12 ore.
Dozele fiecarei scheme pot fi ajustate pentru a obtine un raspuns
optim, nu trebuie depasita o doza totala de 20 mg pe saptamana.
Experienta limitata arata o crestere semnificativa a incidentei si
severitatii unor reactii toxice, in special supresia medulara, la doze
mai mari de 20 mg pe saptamana. Odata obtinut raspunsul clinic, dozele
se reduc pana la cea mai mica doza eficace. Raspunsul terapeutic incepe
de obicei dupa 3-6 saptamani de tratament, iar starea pacientului se
amelioreaza in continuare in urmatoarele 12 saptamani sau chiar mai
mult. Durata optima de tratament este necunoscuta. Date limitate
furnizate de studii pe termen lung indica faptul ca ameliorarea clinica
se mentine cel putin 2 ani in conditii de tratament continuu, in cazul
intreruperii tratamentului, poliartrita reumatoida se agraveaza de
obicei dupa 3-6 saptamani.
Contraindicatii
Tratamentul cu metotrexat este incompatibil cu sarcina.
Chimioterapicul nu trebuie utilizat pentru tratamentul psoriazisului
sau potiartritei reumatoide la femeia insarcinata. In cazul bolilor
neoplazice trebuie bine evaluat raportul dintre beneficiul pentru mama
si riscul fetal. Femeile cu potential fertil nu trebuie sa inceapa
terapia cu metotrexat decat daca sarcina este exclusa. Este necesar ca
ele sa fie informate despre gravitatea riscului fetal. Sarcina trebuie
evitata daca unul dintre parteneri primeste metotrexat. In timpul sau
cel putin 3 luni dupa tratament la barbati si in timpul sau pentru cel
putin 1 ciclu de ovulatie dupa tratament la femei. Metotrexatul este
contraindicat in timpul alaptarii (datorita efectelor adverse severe ce
pot sa apara la nou-nascut).
Este contraindicat la pacientii cu psoriazis sau poliartrita reumatoida
daca sunt alcoolici, sau sufera de hepatita alcoolica sau alte boli
cronice de ficat, la pacientii cu sindroame de imunodeficienta (analize
de laborator pozitive), la pacientii cu discrazii sanguine preexistente
(hipoplazie medulara, leucopenie, trombocitopenie, anemie
semnificativa) si la cei cu hipersensibilitate cunoscuta la metotrexat.
Atentionari si precautii speciale
Metotrexat trebuie recomandat numai de medicii cu experienta si
cunostinte in utilizarea terapiei cu antimetaboliti.
Tratamentul cu doze mari de metotrexat recomandat pentru osteosarcom
necesita o grija deosebita (vezi Dozare si mod de administrare), doze
mari pentru alte neoplazii sunt in curs de cercetare, iar avantajul
terapeutic nu a fost stabilit. Din cauza reactiilor toxice severe,
pacientul trebuie informat de catre medic asupra riscurilor
tratamentului cu metotrexat si trebuie sa fie sub o continua
supraveghere medicala. S-a raportat exitus datorat utilizarii
metotrexatului in tratamentul neoplaziilor, psoriazisului si
poliartritei reumatoide. In tratamentul psoriazisului sau poliartritei
reumatoide, metotrexatul trebuie recomandat numai pacientilor cu forme
severe de boala, care nu raspund adecvat la alte tratamente.
1. S-a raportat ca metotrexatul determina moartea fatului si/sau
anomalii congenitale, de aceea nu este recomandat la femei de varsta
fertila, decat cand exista dovezi medicale clare ca beneficiul asteptat
depaseste riscul considerat. Femeilor gravide cu psoriazis sau artrita
reumatoida nu trebuie sa li se recomande metotrexat (vezi
Contraindicatii).
2. In timpul tratamentului cu metotrexat este absolut necesara
monitorizarea periodica pentru toxicitate, incluzand hemograma cu
formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor, teste renale si
hepatice. Biopsii hepatice periodice pot fi indicate in anumite
situatii. Pacientii cu afectiuni care pot intarzia eliminarea
metotrexatului (ex. insuficienta renala, pleurezii sau ascita) trebuie
monitorizati mai frecvent.
3. Metotrexatul produce hepatotoxicitate, fibroza si ciroza, dar de
obicei numai dupa tratament indelungat. Se observa frecvent cresteri
acute ale enzimelor hepatice, acestea sunt insa tranzitorii si
asimptomatice si nu sunt premonitorii pentru o boala hepatica
ulterioara. Biopsia hepatica dupa folosirea prelungita a medicamentului
arata adesea modificari histologice, de tip fibroza sau ciroza. Acestea
din urma nu sunt de regula precedate de simptome sau modificarea
testelor hepatice.
4. Boala pulmonara indusa de metotrexat este o leziune potential
periculoasa, care poate aparea acut, oricand in timpul tratamentului si
care s-a observat chiar la doze de 7,5 mg pe saptamana. Nu este
intotdeauna deplin reversibila, simptome pulmonare (in special tuse
uscata, neproductiva) pot necesita intreruperea tratamentului si o
investigatie atenta.
5. Metotrexatul poate produce supresiune medulara cu anemie, leucopenie
si/sau trombocitopenie.
6. Diareea si stomatita ulceroasa necesita intreruperea tratamentului,
altfel pot sa apara fenomene de enterita hemoragica, chiar exitus prin
perforatie intestinala.
7. Tratamentul cu metotrexat la pacientii cu afectarea functiei renale
trebuie condus cu atentie si folosind doze mici, deoarece insuficienta
renala intarzie eliminarea acestuia.
8. S-a raportat supresiune medulara severa, neasteptata (uneori fatala)
si toxicitate gastrointestinaia la administrarea concomitenta de
metotrexat (in doze mari) si antiinflamatoare nesteroidiene.
9. La pacientii tratati cu doze mici de metotrexat poate sa apara
limfom malign care sa regreseze in cazul intreruperii administrarii de
metotrexat. In acest caz se face intai intreruperea tratamentului cu
metotrexat si daca limfomul nu regreseaza se instituie tratamentul
adecvat.
10. Administrarea metotrexatului concomitent cu radioterapia poate
creste riscul de necroza a tesuturilor moi si a tesutului osos.
Formulele de metotrexat si diluantii continand substante conservante nu
trebuie folosite pentru administrare intratecala nici in cazul terapiei
cu doze mari de metotrexat.
Precautii in folosire
Metotrexatul are un potential toxic mare. Frecventa si severitatea
efectelor toxice depind de doza sau ritmul de administrare, dar au fost
observate la orice doza. Pentru ca ele pot aparea oricand in cursul
tratamentului, este necesara urmarirea atenta a pacientilor. Cand apar
reactii toxice, doza trebuie redusa sau administrarea se intrerupe si
se iau masuri de corectare adecvate. Daca este necesar, acestea includ
folosirea folinatului de calciu (vezi Supradozare). Daca tratamentul cu
metotrexat este reluat, pacientul trebuie supravegheat cu atentie,
luand in considerare necesitatea continuarii tratamentului si
posibilitatea recurentei toxicitatii. Farmacologia clinica a
metotrexatului nu a fost studiata bine la varstnici. Datorita
diminuarii functiei hepatice si renale, precum si a scaderii
depozitelor de folati la aceasta categorie de pacienti se administreaza
doze mici de metotrexat, iar monitorizarea urmareste evidentierea
precoce a semnelor de toxicitate.
Copii: Exceptand tratamentul cancerului, eficienta si siguranta
metotrexatului la copii nu au fost inca stabilite.
Informatii pentru pacient
Pacientii trebuie informati asupra primelor semne si simptome de
toxicitate, de necesitatea de a-si informa medicul prompt daca acestea
apar si de necesitatea de urmarire atenta si periodica a analizelor de
laborator care monitorizeaza toxicitatea.Atat medicul cat si
farmacistul trebuie sa atentioneze pacientul ca doza recomandata se
administreaza saptamanal in poliartrita reumatoida si psoriazis si ca
folosirea zilnica, gresita, poate duce la toxicitate fatala. Pacientii
trebuie sfatuiti sa citeasca instructiunile pentru pacient.
Pacientii trebuie informati asupra beneficiului potential si riscului.
Riscul efectelor asupra reproducerii trebuie discutate atat cu barbatii
cat si cu femeile.
Analize de laborator: Pacientii care folosesc terapia cu metotrexat
trebuie monitorizati pentru a detecta prompt efectele toxice. O
evaluare de baza trebuie sa includa hemograma cu formula leucocitara si
numararea trombocitelor, enzime hepatice, teste ale functiei renale si
o radiografie toracica, in timpul tratamentului poliartritei reumatoide
si psoriazisului este recomandata monitorizarea parametrilor
hematologici cel putin o data pe luna, iar testele renale si hepatice
la fiecare 1-3 luni. O monitorizare mai frecventa este indicata in
timpul terapiei anti-neoplazice, in timpul administrarii dozelor
initiale si a schimbarii dozelor, sau in timpul situatiilor patologice
care pot determina cresterea concentratiei de metotrexat (ex.
deshidratare). Nu a fost stabilita o relatie intre modificarile
testelor functionale hepatice si fibroza sau ciroza hepatica.
Modificari tranzitorii ale testelor hepatice se observa frecvent dupa
administrarea metotrexatului si nu necesita schimbarea tratamentului.
Modificari persistente insa, chiar inainte de administrare si/sau
scaderea albuminei serice pot fi indicatori de toxicitate hepatica si
necesita evaluare. Teste ale functiei pulmonare pot fi de folos daca se
suspicioneaza boli pulmonare induse de metotrexat.
Interactiuni medicamentoase
Antiinflamatoarele nesteroidiene nu trebuie administrate inainte sau in
timpul terapiei cu doze mari de metotrexat, utilizate in tratamentul
osteosarcomului. Administrarea concomitenta a antiinflamatoarelor
nesteroidiene creste si prelungeste concentratia serica de metotrexat,
cu risc letal determinand moarte prin toxicitate hematologica si
gastrointestinala severa. Este necesara o grija deosebita cand
antiinflamatoarele nesteroidiene si salicilatii sunt administrati
concomitent cu doze mici de metotrexat (scad secretia tubulara de
metotrexat la animale si pot creste toxicitatea sa). Desi exista riscul
unor asemenea interactiuni, studii efectuate la pacientii cu
poliartrita reumatoida au inclus folosirea concomitenta a unor doze
constante de antiinflamatoare nesteroidiene fara probleme aparente.
Trebuie mentionat insa ca dozele folosite in poliartrita reumatoida
sunt mici (7,5-15 mg/saptamana) si ca dozele mai mari pot produce
fenomene toxice neasteptate. Metotrexatul este partial legat de
albuminele serice si toxicitatea lui poate fi crescuta prin deplasarea
de pe proteine de catre salicilati, fenilbutazona, fenitoina si
sulfonamide.
La pacientii cu osteosarcom este necesara o atentie crescuta in cazul
administrarii de doze mari de metotrexat in asociatie cu chimioterapice
potential nefrotoxice (ex. cisplatin - creste nefrotoxicitatea).
Antibioticele orale ca tetraciclina, cloramfenicolul si antibiotice cu
spectru larg care nu se absorb din intestin pot sa scada absorbtia
intestinala a metotrexatului sau sa interfere cu circulatia
enterohepatica (inhiba flora intestinala si scade metabolizarea
medicamentului de catre bacterii). Preparatele cu vitamine continand
acid folic sau derivati pot sa scada raspunsul la metotrexatul
administrat sistemic. Dozele mari de folinat de calciu pot reduce
eficacitatea metotrexatului administrat intratecal. Deficienta acidului
folic poate creste toxicitatea metotrexatului.
Trimetoprim-sulfametoxazolul poate favoriza (rareori) supresia medulara
produsa de metotrexat, probabil prin efect aditiv antifolic. Nu a fost
evaluata cresterea potentiala a hepatotoxicitatii in cazul
administrarii metotrexatului concomitent cu alte substante
hepatotoxice. Totusi a fost raportata in astfel de cazuri
hepatotoxicitate. De aceea, pacientii carora li se administreaza
metotrexat concomitent cu alti agenti hepatotoxici (ex. leflunomida,
azathioprina, sulfasalazina, retinoizii) vor fi atent monitorizati
pentru potentiala crestere a hepatotoxicitatii.
Sarcina si alaptare
Tratamentul cu metotrexat este incompatibil cu sarcina.
Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu este influentata capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje.
Reactii adverse
Toxicitate sistemica de organ.
Gastrointestinala: Daca apar stomatita, varsaturi si diaree cu
deshidratare, metotrexatul trebuie intrerupt pana la ameliorarea
simptomatologiei. Metotrexatul trebuie folosit cu extrema prudenta in
prezenta ulcerului peptic sau a colitei ulceroase.
Hematologica: Metotrexatul poate inhiba hematopoieza determinand
anemie, leucopenie si/sau trombocitopenie. La bolnavii cu tumori
maligne si tulburari hematologice preexistente, medicamentul trebuie
folosit cu atentie, sau trebuie evitat. in studii clinice la pacienti
cu poliartrita reumatoida (n = 128) s-au observat: leucopenie
(leucocite < 3000/mm3) la 2 pacienti, trombocitopenie
(trombocite < 100000/mm3) la 6 pacienti si pancitopenie la 2
pacienti.
In psoriazis si poliartrita reumatoida, tratamentul cu metotrexat
trebuie intrerupt imediat daca exista o scadere semnificativa a
elementelor sanguine.
In neoplazii, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai daca
beneficiul terapeutic depaseste riscul de supresiune medulara severa.
Pacientii cu granulocitopenie severa si febra trebuie evaluati imediat;
ei necesita de regula tratament parenteral cu antibiotice cu spectru
larg.
Hepatica: Metotrexatul are potential hepatotoxic acut (cresterea
transaminazelor) si cronic (fibroza si ciroza). Toxicitatea cronica
poate fi fatala si apare de obicei dupa tratament indelungat (in
general 2 ani sau mai mult) si dupa o doza totala de cel putin 1,5 g.
in studii la pacientii cu psoriazis, hepatotoxicitatea a fost
rezultatul dozelor cumulate.
Alcoolismul, obezitatea, diabetul si varsta inaintata au fost factori
agravanti. O atentie speciala trebuie acordata pacientilor cu leziuni
hepatice preexistente. Testele hepatice, incluzand aibumina serica,
trebuie facute periodic. in cazul aparitiei fibrozei sau cirozei,
testele au de multe ori valori normale, aceste leziuni putand fi
detectate numai prin biopsie. in psoriazis, se recomanda o biopsie
hepatica la doza cumulata de 1,5 g. Fibroza moderata sau ciroza impune
intreruperea administrarii medicamentului; fibroza usoara necesita
repetarea biopsiei dupa 6 luni.
Modificari histologice usoare, cum ar fi incarcarea grasa si inflamatie
portala de grad scazut sunt relativ obisnuite inainte de inceperea
tratamentului si nu necesita evitarea sau intreruperea acestuia, ci
doar prudenta. Experienta clinica privind tratamentul artritei
reumatoide asociate cu boli hepatice este limitata. Testele hepatice nu
constituie, nici in acest caz, factori predictivi ai modificarilor
histologice la aceasta populatie. La pacientii cu poliartrita
reumatoida nu s-a stabilit cand trebuie efectuata biopsia hepatica, in
functie de doza cumulata si de durata tratamentului.
In studii la 217 pacienti cu poliartrita reumatoida si biopsie hepatica
efectuata inainte si dupa tratament (dupa cel putin 1,5 g doza
cumulata) si la 714 pacienti cu biopsie efectuata numai in timpul
tratamentului s-au evidentiat 67 (7%) cazuri de fibroza si 1 (0,1%) caz
de ciroza. Din cele 64 cazuri de fibroza, 60 au fost forme usoare.
Coloratia pentru reticulina este mai sensibila pentru fibroza recenta
si folosirea sa poate creste aceste cifre. Nu se cunoaste daca
administrarea metotrexatului timp indelungat creste aceste riscuri.
Imunologica: Metotrexatul trebuie folosit cu extrema prudenta in
prezenta infectiei active si este de regula contraindicat la pacientii
cu sindroame de imunodeficienta. Imunizarea poate fi ineficienta cand
este efectuata in timpul terapiei cu metotrexat. Imunizarea cu
vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandata. S-a raportat mai rar
hipogamaglobulinemia.
Neurologica: S-au raportat cazuri de leucoencefalopatie dupa
administrarea intravenoasa de metotrexat la pacientii care au suferit
iradiere craniospinala. Fenomene de leucoencefalopatie cronica au fost
de asemenea semnalate la pacientii cu osteosarcom, care au primit doze
mari, repetate, de metotrexat cu folinat de calciu chiar si fara
iradiere craniana. Leziunea nu este intotdeauna reversibila dupa
intreruperea tratamentului. La pacientii tratati cu doze mari s-a
observat un sindrom neurologic acut, tranzitoriu. Manifestarile
neurologice pot include modificari de comportament, semne focale
senzitiv motorii si reflexe anormale. Cauza exacta este necunoscuta.
Dupa injectarea intratecala a metotrexatului, pot aparea: fenomene de
arahnoidita chimica, cu cefalee, durere lombara, rigiditatea cefei si
febra; pareza (de obicei tranzitorie), manifestata prin paraplegie
asociata cu implicarea unuia sau mai multor nervi rahidieni;
leucoencefalopatie manifestata prin confuzie, iritabilitate,
somnolenta, ataxie, dementa si ocazional convulsii majore.
Pulmonara: Simptomele pulmonare (in special tuse seaca neproductiva)
sau pneumonie nespecifica, care apar in cursul terapiei cu metotrexat,
pot indica o leziune potential periculoasa si impun intreruperea
tratamentului si o investigatie atenta. Desi clinic variabila, boala
pulmonara tipica impusa de metotrexat se manifesta prin febra, tuse,
dispnee, hipoxemie si infiltrat evidentiat radiologic. Aceasta
modificare apare la orice doza.
Renala: Dozele mari de metotrexat folosite in tratamentul
osteosarcomului pot produce insuficienta renala acuta. Nefrotoxicitatea
se datoreaza in primul rand precipitarii metotrexatului si a
7-hidroximetotrexatului in tubii renali si impune hidratarea adecvata a
pacientului, alcalinizarea urinei si masurarea concentratiei serice de
metotrexat si creatinina.
Alte precautii: La persoanele debilitate se impune prudenta maxima.
Metotrexatul persista in lichidul pleural si lichidul de ascita ceea ce
determina prelungirea timpului de injumatatire plasmatica terminal si
poate fi cauzat de efecte toxice neasteptate. La pacientii cu asemenea
situatii clinice este necesara evacuarea lichidului pleural sau a
ascitei inainte de tratament si monitorizarea concentratiei plasmatice
a metotrexatului. Leziunile de psoriazis pot fi agravate prin expunerea
concomitenta la radiatiile UV. Dermatita de iradiere si arsura pot fi
reactivate de catre metotrexat. In general, incidenta si severitatea
efectelor adverse acute sunt legate de doza si ritmul administrarii,
cele mai serioase reactii au fost mentionate in cadrul rubricii
toxicitate sistemica de organ. Cele mai frecvente efecte adverse
raportate sunt stomatita ulceroasa, leucopenie, varsaturi si simptome
digestive, de asemenea oboseala, febra si frison, ameteala si scaderea
rezistentei la infectii.
Alte efecte adverse care au fost observate sunt:
Sistem digestiv: Gingivita, faringita, stomatita, anorexie, greata,
varsaturi, diaree, hematemeza, ulceratii si sangerare
gastrointestinala, enterita.
Sistem nervos central: Cefalee, ameteala, vedere incetosata, afazie,
hemipareza, pareza si convulsii. Dupa doze mici la cativa pacienti s-au
raportat disfunctii cognitive usoare si tranzitorii, modificari de
dispozitie sau senzatii neobisnuite craniene.
Aparat respirator: Exitus dupa pneumonie interstitiala si sindrom
pulmonar obstructiv cronic (rar).
Piele: Rash eritematos, prurit, urticarie, fotosensibilitate,
modificari pigmentare, alopecie, echimoze, telangiectazii, acnee,
furunculoza.
Tract urogenital si rinichi: Nefropatie severa sau insuficienta renala,
azotemie, cistita, hematurie, afectarea spermatogenezei si ovogenezei,
oligospermie tranzitorie, tulburari menstruale, leucoree, sterilitate,
avort.
Alte reactii adverse rare legate de folosirea metotrexatului sau
atribuite acestuia sunt: infectii oportuniste (herpes zoster, sepsis,
vasculita), erodarea insotita de durere a placardelor psoriazice,
artralgii/mialgii, pierderea libidoului/impotenta, diabet, osteoporoza,
limfoame, moarte subita. Au fost raportate cateva cazuri de reactii
anafilactoide.
Efecte nedorite in poliartrita reumatoida: Studiul dublu orb la
pacienti cu poliartrita reumatoida (n=128) tratati cu doze orale mici
(7,5-15 mg/saptamana) de metotrexat: Acesti pacienti au utilizat
concomitent antiinflamatoare nesteroidiene, cativa si doze mici de
steroizi.
S-a constatat:
Incidenta mai mare de 10% - teste hepatice pozitive 15%,
greata/varsaturi 10%. Incidenta 3-10% - stomatita, trombocitopenie
(numar trombocite <100000/mm3). Incidenta 1-3% - rash, prurit,
dermatita, diaree, alopecie, leucopenie (numar de leucocite
<3000/mm3), pancitopenie, ameteala.
Nu a fost observata toxicitate pulmonara. De aceea, incidenta este
probabil mica. Histologia hepatica nu a fost examinata in aceste studii
pe termen scurt (vezi Precautii speciale). Alte reactii mai putin
obisnuite includ scaderea hematocritului, cefalee, infectii
respiratorii superioare, anorexie, artralgii, durere toracica, tuse,
disurie, disconfort ocular, epistaxis, febra, infectie, transpiratie,
tinitus si leucoree.
Efecte nedorite in psoriazis: Nu exista studii controlate recente la
pacienti cu psoriazis. Exista doua articole (Roenigk, 1969 si Nyfors,
1976) referitoare la serii mari de pacienti (n = 204, 248) cu psoriazis
si tratati cu metotrexat. Dozele folosite au fost de pana la 25 mg pe
saptamana si tratamentul s-a administrat 4 ani. Cu exceptia alopeciei,
fotosensibilitatii si leziunilor de piele (fiecare 3-10%), frecventa
efectelor adverse in aceste studii a fost similara cu aceea semnalata
in studiile efectuate la bolnavii cu poliartrita reumatoida.
Supradozare
Pentru scaderea toxicitatii si contracararea efectului unor supradoze
de metotrexat este indicat tratamentul cu folinatul de calciu.
Administrarea trebuie sa inceapa cat mai repede posibil. Cand
intervalul dintre administrarea metotrexatului si cea de folinat de
calciu creste, eficacitatea ultimului in atenuarea toxicitatii scade.
Monitorizarea concentratiei serice de metotrexat este esentiala in
determinarea dozei optime si duratei de tratament cu folinat de calciu.
In cazul unui supradozaj, hidratarea si alcalinizarea urinei este
necesara pentru a preveni precipitarea metotrexatului si/sau a
metabolitilor in tubii renali. Nu s-a demonstrat faptul ca dializa
peritoneala ar imbunatati eliminarea metotrexatului. S-a raportat un
clearance eficient al metotrexatului in cazul folosirii unei
hemodialize acute, intermitenta cu ajutorul unui dializor cu flux marit.
|
|
|
|
